Bedenkingen bij de Belgische vaccinatiestrategie, en becijfering van alternatieven

Er is nagenoeg geen debat geweest over de vaccinatiestrategie. Door overheid, managers, en experts (Dirk Ramaekers op kop) wordt (sinds het opgeworpen balletje van Pierre Van Damme en Johan Neyts) steevast gesproken over de 'noodzakelijke' tweede prik, alsof dat een evidentie is. Het parlement is sinds enige tijd vermist, misschien in quarantaine.

Deze blogpost is een wellicht ijdele poging dat debat nieuw leven in te blazen. Om mijns inziens 1000-en levens te redden. En dan zwijg ik nog over levenskwaliteit. Het is een minder emotionele versie van de vraag: "Waarom liever 2 vaccins geven aan een WZC bewoner die al natuurlijke immuniteit heeft en een resterende levensverwachting van sowieso minder dan 1,5 jaar, in plaats van 2 zorgverstrekkers zonder natuurlijke immuniteit 89% bescherming te geven?".

Lees zelf maar, en overtuig ofwel uzelf, ofwel mij van mijn ongelijk (liefst het tweede).

De vaccinatiestrategie is gestoeld op drie keuzes

De drie keuzes zijn waar men aan vasthoudt zijn:

1. Een gegarandeerde 2e dosis na 21 dagen.
2. Geen onderscheid wat betreft natuurlijke immuniteit (bvb. o.b.v. sneltest antilichamen of vroegere PCR-test).
3. Prioritizering: WZC bewoners, WZC zorgpersoneel, personeel in de gezondheidszorg, andere ouderen en zwakkeren, essentiele beroepen, alle anderen (voor zover ik het begrijp en voor zover dit vastligt).

Kwalitatieve analyse van de Belgische vaccinatiestrategie in vergelijking met alternatieven

Deze keuzes zijn mijns inziens suboptimaal, om de volgende redenen:

1. Het vasthouden aan een gegarandeerde 2e dosis na 21 dagen impliceert dat de helft van de vaccins minstens 21 dagen in de vriezer zit. Met andere woorden, de keuze zorgt sowieso voor gemiddeld 10,5 dagen vertraging vergeleken met zo snel mogelijke injectie na levering. 
   Men kan dan opwerpen: ja, maar dan kunnen we de 2e dosis niet garanderen na 21 dagen. Klopt, maar:
2. Er zijn verschillende redenen en groeiende evidentie dat de 2e dosis later dan 21 dagen epidemiologisch en misschien zelfs immunologisch gunstig is:
• De EMA heeft het goedgekeurd tot 42 dagen.
• Uit de Pfizer fase 3 studie blijkt (met beperkte evidentie) een efficientie van 89% vanaf de 3e week na injectie. De vaak geciteerde 52% bescherming is onjuist, want die telt de eerste 2 weken mee wanneer er nog geen immuniteit kan zijn (voor de 95% na de 2e dosis telt men die eerste weken terecht niet mee).
• De periode van 3 weken is kort gekozen teneinde de fase 3 studie zo snel mogelijk af te ronden aan een goede bescherming, en niet met het oog op maximale bescherming.
• Ter staving hiervan: bij het Astrazeneca vaccin is aangetoond dat het effect van de booster zelfs groter is indien later toegediend: de uiteindelijke bescherming is beter. Al is dit niet empirisch aangetoond, er zijn geen redenen om aan te nemen dat hetzelfde niet geldt voor het Pfizer/BioNTech vaccin.
• Er kwamen alarmerende berichten uit Israel over de bescherming na een enkele dosis, maar deze waren prematuur en uit de context gehaald. Die studie (zie hier, hier en hier voor enkele links) toonde een reductie van ('slechts') 33% aan positieve PCR tests aan bij 60+ jarigen in de periode tussen 14 en 18 dagen na de eerste injectie. Dit omvatte asymptomatische mensen. Deze 33% lijkt te contrasteren met de verhoopte 89% die uit de (kleinschaligere) Pfizer data kan afgeleid worden.
  Belangrijke context is echter dat PCR tests positief blijven tot lang na besmetting, zodat die 33% reductie ook een (niet-gereduceerde) component bevat van pre-vaccinatie infecties en infecties tijdens de eerste 14 dagen post-vaccinatie (zie bvb. hier en hier). Bovendien is 18 dagen maar net lang genoeg om een effect te beginnen merken. De reductie van 33% op dagen 14-18 is dus zelfs eerder opmerkelijk te noemen. Je kan ze bijvoorbeeld verklaren door 0% bescherming tussen dagen 7-13, de (zeer redelijke) aanname dat infecties in die week nog positieve PCR-tests geven tussen dagen 14-18, en 80% bescherming tussen dagen 14-18 in combinatie met de (zeer conservatieve) aanname dat dat zich onmiddellijk vertaalt in minder positieve PCR tests. Deze studie is dus zeker niet van dien aard dat ze de schatting van 89% na 3 weken ondermijnt, eerder integendeel.
• Zelfs als (en voor zolang) de efficientie van een enkele dosis vanaf 3 weken maar 50% is, dan nog is het epidemiologisch gunstiger om tweemaal zoveel mensen een enkele dosis te geven dan de helft zoveel een dubbele: stel dat de efficientie 70% is, tegenover 95% voor een dubbele dosis (in beide gevallen 3 weken na de eerste injectie). Dan wordt de groepsimmuniteit 47% sneller opgebouwd.
• Vanzelfsprekend is de informatie nog niet conclusief. In Belgie lopen we echter voldoende achter op het VK en Israel om tijdig te kunnen bijsturen indien nodig.
3. Van mensen met natuurlijke immuniteit is geweten dat ze lange tijd immuun blijven (een omvangrijke studie met 8 maanden follow-up, ik vind ze even niet terug, spreekt van bescherming tot minimum 8 maanden na infectie die even goed is als de bescherming na 2 dosissen van het Pfizer/BioNTech vaccin in de periode onmiddelijk na de 2e dosis). Hen alsnog vaccineren is dus de facto een verloren vaccin (of zelfs 2). Het valt niet uit te sluiten dat natuurlijke immuniteit minder bescherming  biedt dan vaccinatie tegen sommige varianten. In dat geval betekent het later vaccineren van deze groep een kleinere epidemiologische winst, maar nog steeds een winst.
   Bij 15% seropositiviteit (realistische ondergrens voor Belgie) betekent dit een 15% snellere opbouw van groepsimmuniteit.
   Een zeer recente toonaangevende studie ondersteunt nu ook via vrij gedetailleerde modellering dat het voorlopig niet vaccineren van mensen die COVID19 hebben doorgemaakt en/of seropositief zijn een grote winst oplevert wat betreft aantal zieken, aantal overlijdens, en aantal verloren levensjaren. 
4. De prioritizering van WZC bewoners is zeker verdedigbaar, als een overbelasting van de gezondheidszorg als hoofdrisico wordt aanzien. Maar, al zorgt het snel voor groepsimmuniteit in de WZCs, het draagt nagenoeg niets bij aan de immuniteit in de rest van de maatschappij. Bovendien is het aantal gewonnen levensjaren wellicht kleiner dan bij vaccinatie van even oude mensen buiten de WZCs (de gemiddelde resterende levensverwachting van een WZC bewoner is minder dan anderhalf jaar). Tenslotte nemen deze mensen (vergeleken met het aantal overlijdens) relatief weinig ICU bedden in, omdat ze er meestal minder lang verblijven.
   Voor zover ik weet prioritizeren alle andere landen hun zorgpersoneel hoger dan ouderen, en met de besmettelijkere varianten in circulatie lijkt mij dat persoonlijk verstandiger. Bovendien lijkt vroege vaccinatie van onderwijspersoneel mij een must om goed functionerende scholen te kunnen blijven garanderen.

Tot zover de kwalitatieve analyse.

Hoe vertaalt zich dit meer kwantitatief naar bijvoorbeeld mensenlevens?

Aan een gemiddeld aantal overlijdens van ~50 per dag impliceert een gemiddelde vervroeging van vaccinatie met 10,5 dagen, dankzij het niet oppotten van vaccins, het sparen van 500 extra levens. De kans is zeer reeel dat het gemiddeld aantal overlijdens per dag bij een derde golf een veelvoud van 50 wordt, en dit aantal extra gespaarde mensenlevens dus ook.

Het uitstel voor seropositieven is reeds in detail gemodelleerd met overtuigende winsten in  deze studie. De context verschilt van de Belgische, maar de impact is hier wellicht nog groter (wegens hogere seroprevalentie). Het effect op de effectieve R-waarde is makkelijk in te schatten - zie hieronder.

Het effect van het uitstel van de 2e dosis hangt af van het levertempo en de duur van het uitstel. In het meest conservatieve scenario wordt de 2e dosis gegeven na 42 dagen (volgens de richtlijnen van de EMA dus). Bij gelijkmatige vaccinleveringen kunnen de eerste vaccinaties dan gemiddeld 10,5 dagen vroeger, en de tweede vaccinaties gemiddeld 10,5 dagen later. Rekening houdend met een iets mindere bescherming vóór de tweede vaccinatie zal dit dus wellicht iets minder dan 500 extra levens sparen. Tenzij er een derde golf aankomt, dan kan het een veelvoud hiervan worden.

Het minst conservatieve scenario is het uitstellen van de 2e dosis voor een onbepaalde tijd (bvb. tot na de zomer, wanneer als alles goed is het aanbod van vaccins de vraagt overtreft). In dat geval is er geen constante gemiddelde vervroeging van vaccinaties, maar een constante versnelling van de opbouw van groepsimmuniteits (47% sneller igv 70% bescherming na 1 vaccin, 87% sneller igv 89% bescherming). Samen beschouwd met een 15% versnelling bij uitstel voor mensen met natuurlijke immuniteit kunnen we de impact op de effectieve R-waarde inschatten. Uitgaande van een (mogelijk optimistische) 89% bescherming na de 1e dosis of natuurlijke immuniteit, zou dat op dit moment (kleine 500k vaccins geleverd) resulteren in een 2% lagere R-waarde, na 1M vaccins in een 5% lagere R-waarde, en na 3M vaccins in een 20% lagere R-waarde. Bij een (wellicht pessimistische) aanname van 70% bescherming na 1 dosis of natuurlijke immuniteit wordt dit 1% (500k vaccins), 3% (1M), en 10% (3M). We nemen zware maatregelen voor veel minder winst dan dat.

Samengevat, is het met eenvoudige bijsturingen mogelijk onmiddellijk 1000 mensenlevens te redden, en in geval van een derde golf wellicht een veelvoud daarvan. Bovendien kan men de R-waarde drukken door mensen met immuniteit voorlopig niet te vaccineren en de tweede dosis voor onbepaalde tijd uit te stellen (vanzelfsprekend mits monitoring van de bescherming na een enkele dosis: die moet boven de 50% blijven).

Argumenten tegen de wijziging van de vaccinatiestrategie

• Ik kan mij vergissen. Vandaar dat ik dit schrijf, ik hoop van harte dat men eventuele denkfouten vindt en meldt.
• De analyse mag wel wat gedetailleerder. Absoluut, be my guest. Maar back-of-the-envelope inschattingen zijn bij grote onzekerheid over de parameters dikwijls even goed als gedetailleerde modellen.
• Dit implementeren is logistiek en praktisch moeilijker. Dat is geen geldig excuus gezien het feit dat andere landen met een kleiner overheidsbeslag het wel kunnen, en de grootte van potentiele beperking van de maatschappelijke kost en het menselijk leed.
• Het plan nu wijzigen zal de bevolking verwarren en de geloofwaardigheid ondergraven. Dat is een mogelijk risico, en komt wat mij betreft op het conto van een resem experts en regeringsleiders die spreken voor ze denken. Mits degelijke communicatie moet en kan dat rechtgezet worden. Voortschrijdend inzicht is ook geen schande.
• De evidentie is beperkt. Zoals boven aangehaald zal die evidentie echter groeien en voorhanden zijn vooraleer we ze echt nodig hebben.
• Als we geen stock aanleggen dan kunnen we de 2e dosis niet garanderen. Dit in combinatie met het vooraf al plannen van een latere injectie kan ertoe leiden dat sommige mensen hun 2e dosis helemaal mislopen. Het risico hierop is echter beperkt, om verschillende redenen. Ten eerste gaan de vaccins van alle fabrikanten zeer gespreid in de tijd geleverd worden, tot ver in het najaar. Ten tweede toont de redenering hierboven aan dat zelfs bij daling van de bescherming naar 50% er nog steeds een winst is. Men kan desnoods het geweer al van schouder veranderen zodra de bescherming bijvoorbeeld zakt onder de 60% of zelfs 70%, om veilig te spelen. Tenslotte is het redelijk een beperkte buffer als stock aan te houden, zoals in de VS en in Nederland (waar die welliswaar naar mijn aanvoelen groter dan nodig is: 50% van de 2e dosissen).
• Laat ons toch maar op veilig spelen. Dat is nu net mijn punt: de huidige strategie is minder veilig. Zonder eerst alle risico's in kaart te brengen is dit een uitspraak zonder grond.